掌跖脓疱病的发病原因目前尚未完全明确，可能与多种因素有关。一般认为遗传易感性、免疫系统异常以及局部刺激等因素都可能参与其发病过程。
遗传因素方面
基因易感性： 研究发现，掌跖脓疱病具有一定的遗传倾向。如果家族中有亲属患有掌跖脓疱病，那么个体患病的风险可能会增加。有数据显示，约10% - 30%的患者有家族遗传背景，某些特定的基因变异可能使个体更容易受到环境等因素的影响而患上掌跖脓疱病。
免疫系统异常相关
自身免疫反应： 免疫系统异常在掌跖脓疱病的发病中起着重要作用。人体的免疫系统会错误地攻击自身组织，导致掌跖部位出现炎症反应。例如，体内的一些免疫细胞（如中性粒细胞等）功能发生紊乱，会在掌跖部位聚集，引发脓疱等病变。研究表明，患者皮损处的中性粒细胞浸润明显增多，这些异常聚集的中性粒细胞释放的炎症介质会加重局部的炎症，促使脓疱形成和病情发展。细胞因子失衡： 细胞因子是参与免疫调节的重要物质，掌跖脓疱病患者体内细胞因子存在失衡现象。比如肿瘤坏死因子 - α（TNF - α）等炎症相关细胞因子水平升高，它们会促进炎症的发生和发展，导致掌跖部位出现红斑、脓疱等症状。
局部刺激因素影响
摩擦与创伤： 掌跖部位经常受到摩擦和创伤，比如长期行走、鞋子不合适等导致局部皮肤反复受到摩擦，或者手部经常接触刺激性物质、受到外伤等，都可能诱发或加重掌跖脓疱病。例如，从事重体力劳动的人群，手部经常受到摩擦，患掌跖脓疱病的几率相对较高。感染因素： 某些局部感染也可能与掌跖脓疱病的发生有关。虽然目前还没有明确是哪种特定的病原体直接导致该病，但皮肤局部的细菌、真菌等感染可能会作为诱因，激活免疫系统，引发异常的免疫反应，从而促使掌跖脓疱病的发生。比如皮肤表面存在的一些条件致病菌，在特定情况下可能会引发局部的炎症反应，进而诱发掌跖脓疱病。