21三体综合征主要是由染色体异常导致的，正常人体细胞有23对染色体，而21三体综合征患者的第21号染色体多了一条，发生率约为新生儿的1/700~1/600。
染色体异常的来源
母亲卵细胞异常：
高龄孕妇风险高：母亲年龄是一个重要因素，随着母亲年龄的增加，卵子发生过程中染色体不分离的概率会升高。比如，35岁以上孕妇生育21三体综合征患儿的风险明显增加，35岁时风险约为1/350，40岁时可升至1/100左右，45岁时甚至高达1/30。卵细胞减数分裂异常：在卵细胞形成的减数分裂过程中，可能会出现第21号染色体不分离的情况。例如，减数第一次分裂后期，同源染色体未分离，或者减数第二次分裂后期，姐妹染色单体未分离，导致卵细胞中多了一条21号染色体。
父亲精子异常：
父亲精子质量影响：父亲的精子形成过程中，也可能发生第21号染色体不分离。虽然父亲年龄对其影响相对母亲较小，但父亲年龄过大等因素也可能增加精子染色体异常的概率。比如，父亲年龄超过40岁，生育21三体综合征患儿的风险也会有所上升。精子减数分裂异常：在精子的减数分裂过程中，同样存在第21号染色体不分离的可能，导致精子携带异常的染色体组成。
其他相关因素
环境因素的潜在影响
辐射暴露：孕妇在妊娠早期如果受到较大剂量的辐射，如接受过X射线检查等，可能会增加胎儿患21三体综合征的风险。辐射可能会损伤卵细胞或精子的染色体结构，导致染色体异常。化学物质接触：长期接触某些化学物质，如苯、甲醛等，也可能对生殖细胞的染色体产生不良影响，进而增加胎儿发生21三体综合征的可能性。不过，这种影响相对辐射等因素来说，证据相对不是特别确凿，但也需要引起重视。
遗传因素的微弱影响
虽然大多数21三体综合征是散发的，但也有少数家族存在一定的遗传倾向。如果家族中有过21三体综合征患儿的生育史，再次生育时的风险会比普通人群有所升高，但这种遗传因素导致的病例相对较少，主要还是以散发的染色体随机不分离为主。