持续性低血糖可能由多种原因引起。一般来说，人体血糖维持在相对稳定的范围，当某些因素导致血糖持续低于正常水平（通常成人空腹血糖低于2.8mmol/L可视为低血糖）时，就会出现持续性低血糖情况。
胰岛素相关因素导致
胰岛素分泌过多： 胰岛β细胞肿瘤是常见原因之一，肿瘤会自主分泌大量胰岛素，使得血糖不断被降低，从而引发持续性低血糖。例如，胰岛β细胞瘤患者体内胰岛素水平异常升高，打破了血糖调节的平衡。药物因素： 一些降糖药物使用不当也可能导致持续性低血糖。比如2型糖尿病患者如果过量使用胰岛素促泌剂（如磺脲类药物），会刺激胰岛β细胞过度分泌胰岛素，进而引起血糖持续偏低。
肝源性因素导致
肝脏疾病影响： 严重的肝脏疾病会影响肝脏对血糖的调节功能。例如肝硬化患者，肝脏合成、储存糖原以及糖异生的能力下降。正常情况下，肝脏可以在血糖降低时通过分解糖原和糖异生来升高血糖，而肝硬化时这种能力减弱，就容易出现持续性低血糖。肝糖原储备不足： 长期营养不良的人，肝脏中糖原储备本来就少，当身体处于饥饿状态或其他应激情况时，肝脏无法及时补充血糖，也可能导致持续性低血糖发生。
内分泌因素导致
肾上腺皮质功能减退： 肾上腺皮质分泌的糖皮质激素等对血糖有调节作用，当肾上腺皮质功能减退时，糖皮质激素分泌不足，就会影响糖原的异生和分解，使得血糖不能维持在正常水平，容易出现持续性低血糖。例如艾迪生病患者，由于肾上腺皮质激素分泌减少，血糖调节受到干扰。垂体前叶功能减退： 垂体前叶分泌的生长激素、促肾上腺皮质激素等对血糖有影响，垂体前叶功能减退时，这些激素分泌不足，也会导致血糖调节障碍，引发持续性低血糖。
其他因素导致
遗传性代谢缺陷： 某些遗传性疾病会影响糖代谢过程。比如糖原累积症，患者体内存在糖原代谢相关酶的缺陷，导致糖原不能正常合成、分解或储存，从而引起持续性低血糖。例如Ⅰ型糖原累积症患者，由于葡萄糖 - 6 - 磷酸酶缺乏，糖原分解和糖异生受阻，血糖持续偏低。长期营养不良： 长期摄入不足，身体缺乏足够的营养物质来维持正常的血糖代谢。比如长期节食减肥的人，如果饮食中碳水化合物等供能物质摄入过少，身体能量供应不足，就可能出现持续性低血糖。