单纯性疱疹主要是由单纯疱疹病毒（HSV）引起的。超过90%的人类单纯疱疹由单纯疱疹病毒1型（HSV-1）引起，约10%由单纯疱疹病毒2型（HSV-2）引起。
病毒传播途径
直接接触传播：单纯疱疹病毒可通过直接接触感染者的病变部位传播，比如与患者接吻、共用毛巾等。当健康人的皮肤或黏膜有细微破损时，接触到病毒就可能被感染。飞沫传播：HSV-1感染还可通过飞沫传播，比如患者打喷嚏、咳嗽产生的飞沫中含有病毒，他人吸入后可能引发感染。
自身免疫力因素
免疫力低下时易发病：当人体免疫力下降时，比如长期疲劳、患有某些慢性疾病（如艾滋病等）、过度饮酒、睡眠严重不足等情况，原本潜伏在体内的单纯疱疹病毒就容易被激活，从而引发单纯疱疹。例如，正常人感染HSV后，病毒会潜伏在神经节内，当机体免疫力降低时，病毒复制活跃，就会导致疱疹发作。儿童及老年人更易受影响：儿童的免疫系统尚不完善，相对更容易感染单纯疱疹病毒。而老年人随着年龄增长，免疫力逐渐衰退，也比年轻人更易受到单纯疱疹病毒的侵袭，且病情可能相对较重，恢复时间也可能更长。
皮肤黏膜屏障受损
皮肤黏膜破损诱发：皮肤或黏膜发生破损时，比如皮肤擦伤、口腔溃疡等，单纯疱疹病毒更容易侵入人体。比如，口唇部位发生微小破损后，接触到HSV-1病毒就可能引发口唇疱疹。另外，女性的生殖器部位皮肤黏膜相对娇嫩，在经期、性生活等情况下，局部皮肤黏膜容易受损，也增加了感染HSV-2病毒引发生殖器疱疹的风险。