小脑萎缩的成因较为复杂，可能与多种因素相关。其中遗传性因素占一定比例，约有5%-10%的小脑萎缩病例是由遗传基因突变导致的，比如常见的脊髓小脑性共济失调相关基因变异就会引发小脑萎缩，且这类遗传导致的小脑萎缩多在30-40岁左右开始出现症状。
遗传性因素
基因缺陷导致： 某些特定的基因突变会影响小脑神经元的正常结构和功能，使得小脑细胞逐渐发生萎缩、变性。例如SCA3型脊髓小脑性共济失调，就是由于ATXN3基因CAG三核苷酸重复扩展突变引起，患者会逐步出现小脑性共济失调等症状。家族遗传倾向： 如果家族中有小脑萎缩的遗传病史，那么后代患病的风险会相对增高，其遗传方式多为常染色体显性遗传等。
变性疾病引发
多系统萎缩： 这是一种神经系统变性疾病，其中橄榄体 - 脑桥 - 小脑萎缩型是比较常见的类型，患者会出现小脑性共济失调、自主神经功能障碍等表现，病理上可见小脑等部位的神经细胞变性、丢失，导致小脑萎缩。帕金森病合并小脑变性： 部分帕金森病患者在疾病发展过程中会伴随小脑的病理改变，出现小脑萎缩相关的运动协调障碍等症状。
缺血缺氧因素
慢性脑缺血： 长期的慢性脑缺血会影响小脑的血液供应，使得小脑组织处于慢性缺氧、缺血状态，进而导致小脑细胞发生萎缩。比如有高血压、动脉硬化的患者，若血压控制不佳，长期脑供血不足，就可能逐渐出现小脑萎缩相关表现，研究发现这类人群小脑体积会有不同程度缩小。缺氧事件影响： 严重的溺水、一氧化碳中毒等导致脑部缺氧的事件，若没有得到及时有效的救治，也可能损伤小脑细胞，引发小脑萎缩，使患者出现平衡失调、行走不稳等问题。
中毒因素
药物中毒： 长期服用某些具有神经毒性的药物，如抗癫痫药物苯妥英钠等，如果用药剂量不当或长期使用，可能会对小脑造成损害，引起小脑萎缩。有研究显示长期大剂量使用苯妥英钠的患者，小脑影像学检查可发现有萎缩迹象。重金属中毒： 长期接触铅、汞等重金属，这些重金属会在体内蓄积，损伤神经系统，包括小脑，导致小脑萎缩。比如在一些职业环境中长期接触铅的工人，若防护不当，就有患小脑萎缩的风险，会出现肢体协调能力下降等症状。