阴茎癌的发生与多种因素相关。目前认为，人乳头瘤病毒（HPV）感染是阴茎癌的重要致病因素之一，据相关研究，约60%的阴茎癌患者伴有高危型HPV感染。
人乳头瘤病毒（HPV）感染因素
HPV持续感染：高危型HPV的持续感染会引发细胞的异常增殖和恶变。比如HPV16、18等亚型，长期存在于阴茎局部皮肤黏膜处，就可能逐渐导致阴茎上皮细胞发生癌变。免疫功能低下：当人体免疫功能较弱时，对HPV的清除能力下降，更容易让HPV持续感染进而诱发阴茎癌。像艾滋病患者，由于免疫系统受损，患阴茎癌的风险相对较高。
卫生因素
个人卫生不良：长期不注意阴茎局部清洁，会导致污垢堆积，这些污垢长期刺激阴茎头和包皮，增加阴茎癌的发病几率。比如有些男性不经常清洗阴茎，局部环境容易滋生细菌、病毒等，长期刺激下可能引发病变。包皮过长或包茎：包皮过长是指包皮覆盖尿道口，但能上翻露出尿道口和阴茎头；包茎则是包皮口狭窄或包皮与阴茎头粘连，包皮不能上翻露出尿道口和阴茎头。有包皮过长或包茎的人，包皮内易藏污纳垢，长期刺激阴茎头，是阴茎癌的高危因素之一。据统计，包茎患者患阴茎癌的几率比包皮过长者更高。
其他因素
吸烟：吸烟会增加患阴茎癌的风险。烟草中的多种有害物质会损害人体的细胞和免疫系统，长期吸烟的人，身体的防御机制受到影响，使得阴茎局部更容易受到致癌因素的侵袭。有研究表明，吸烟者患阴茎癌的可能性比不吸烟者高出数倍。性传播疾病：一些性传播疾病，如梅毒、淋病等，会破坏阴茎局部的黏膜屏障，使阴茎更容易受到其他致癌因素的影响，从而增加阴茎癌的发病风险。例如，患有梅毒的患者，其阴茎部位的黏膜处于受损状态，为阴茎癌的发生创造了条件。