直接与间接胆红素偏高通常是由多种原因引起的。一般来说，当肝细胞受损时，会影响胆红素的代谢，从而导致直接与间接胆红素偏高。例如，各种病毒性肝炎患者，在病情活动期可能出现直接胆红素和间接胆红素不同程度的升高，有的患者升高幅度可能达到正常参考值的数倍。
肝脏疾病导致
病毒性肝炎： 像甲型肝炎、乙型肝炎等病毒性肝炎，病毒会侵袭肝细胞，影响肝细胞对胆红素的摄取、结合和排泄功能。急性病毒性肝炎患者发病初期就可能出现胆红素代谢异常，直接胆红素和间接胆红素都会升高。肝硬化： 肝硬化患者的肝脏结构遭到破坏，正常肝细胞数量减少，肝脏的代谢功能下降，也会引起胆红素代谢障碍，导致直接和间接胆红素偏高，病情较严重的肝硬化患者胆红素升高往往比较明显。
胆道系统疾病引发
胆管结石： 胆管内如果有结石阻塞，会影响胆红素的排泄。当胆管结石引起胆管梗阻时，胆汁排出不畅，胆红素反流入血，就会导致直接胆红素和间接胆红素升高。比如胆总管结石患者，可能会出现直接胆红素显著升高的情况。胆管癌： 胆管癌会导致胆管狭窄或阻塞，阻碍胆红素的正常排出，进而使直接胆红素和间接胆红素水平升高，随着病情进展，胆红素升高会逐渐加重。
溶血性疾病所致
自身免疫性溶血性贫血： 机体自身免疫功能紊乱，产生的抗体攻击自身的红细胞，导致红细胞大量破坏，释放出大量的血红蛋白，经过代谢产生过多的胆红素，其中间接胆红素升高较为明显。这种疾病患者血液中的间接胆红素可明显高于正常水平。新生儿溶血病： 母婴血型不合时，新生儿体内红细胞被大量破坏，胆红素生成过多，也会出现直接和间接胆红素偏高的情况，尤其是在新生儿出生后的24 - 48小时内可能就会发现胆红素异常升高。