肺纤维化的成因较为复杂，多种因素都可能引发。其中，约有30%的特发性肺纤维化患者病因不明，而在已知原因中，环境因素是常见诱因之一，比如长期接触石棉、粉尘等，据统计，长期接触石棉的人群患肺纤维化的风险比一般人高。
环境因素相关
职业环境接触： 长期在矿山开采、石材加工等工作环境中，接触到石英粉尘、石棉粉尘等，会增加肺纤维化的发生几率。例如在石棉厂工作超过10年的工人，患肺纤维化的可能性明显高于普通人群。室内外污染： 长期生活在空气污染严重的环境中，如雾霾天气频繁的地区，空气中的有害颗粒、化学污染物等可损伤肺部组织，逐渐引发肺纤维化。
疾病相关因素
自身免疫性疾病： 像系统性红斑狼疮、类风湿关节炎等自身免疫性疾病，会导致免疫系统异常攻击肺部组织，进而引发肺纤维化。其中，约10% - 20%的系统性硬化症患者会合并肺纤维化。慢性肺部感染： 反复的肺部感染，如慢性支气管炎、肺结核等长期不愈，炎症长期刺激肺部，会使肺部组织修复过程异常，最终发展为肺纤维化。比如肺结核患者如果治疗不彻底，病情迁延不愈，5 - 10年后出现肺纤维化的概率会增加。
药物及毒物因素
药物诱发： 某些药物长期使用也可能导致肺纤维化，如胺碘酮，长期服用胺碘酮的患者中，约5% - 15%会出现肺纤维化样改变。毒物接触： 长期接触一些有毒物质，如博来霉素等化疗药物（在肿瘤化疗过程中，部分患者使用博来霉素后可能引发肺纤维化），或者有机磷农药等，都可能损伤肺部，引发肺纤维化。