肾病综合征的引发原因较为复杂，它可由多种原发性肾小球疾病引起，比如微小病变型肾病，约占儿童原发性肾病综合征的80%~90%；系膜增生性肾小球肾炎，好发于青少年。也有一些继发性因素会导致肾病综合征，像系统性红斑狼疮，多见于育龄女性，约50%以上的系统性红斑狼疮患者会出现肾损害，表现为肾病综合征；糖尿病肾病，一般是糖尿病病史超过10年的患者容易发生，是导致终末期肾衰竭的重要原因之一。
原发性肾小球疾病相关
微小病变型肾病： 其发病机制可能与免疫因素有关，目前认为可能是机体的免疫反应异常，导致肾小球的滤过屏障受损，使得大量蛋白质从尿液中丢失，从而引发肾病综合征。这种病理类型在儿童中较为常见。系膜增生性肾小球肾炎： 分为IgA肾病及非IgA系膜增生性肾小球肾炎。对于非IgA系膜增生性肾小球肾炎，可能是由于感染等因素诱发了机体的免疫反应，导致肾小球系膜细胞和基质增生，影响肾小球的滤过功能，进而出现肾病综合征的表现。
继发性因素相关
系统性红斑狼疮： 这是一种自身免疫性疾病，患者体内会产生多种自身抗体，这些抗体攻击自身组织器官，当累及肾脏时，就会导致肾小球的损伤，引起蛋白质大量漏出，出现肾病综合征的症状。育龄女性是高发人群，除了肾脏受累，还可能有皮肤红斑、关节疼痛等多系统受累的表现。糖尿病肾病： 糖尿病患者长期血糖控制不佳，会导致肾脏的微血管病变。肾小球的毛细血管基底膜增厚，肾小球滤过膜受损，使得蛋白质从尿液中大量丢失，逐渐发展为肾病综合征。一般来说，糖尿病病史超过10年的患者发生糖尿病肾病的风险明显增加。
其他少见因素
还有一些比较少见的情况也可能引发肾病综合征，比如感染相关性肾病，像细菌、病毒等感染后，机体的免疫反应可能会损伤肾小球，从而导致肾病综合征；药物或中毒因素，某些药物如含金制剂、青霉胺等，或者接触某些毒物后，可能会引起肾小球的损伤，引发肾病综合征。不过这些相对来说比较少见，但也是导致肾病综合征的原因之一。