脊髓炎的病因较为复杂，多数是由自身免疫反应引起的。比如，约70%的急性脊髓炎患者在发病前1~4周有上呼吸道感染、腹泻等病毒感染病史，然后引发了自身免疫系统错误攻击脊髓，导致脊髓炎症。
感染相关性因素
病毒感染： 像人类疱疹病毒、EB病毒等都可能引发脊髓炎。研究发现，在脊髓炎患者的脑脊液中，能检测到相关病毒的抗体，说明病毒感染后激发了免疫反应，进而攻击脊髓组织。细菌感染： 某些细菌感染也可能诱发脊髓炎，虽然相对病毒感染来说比例较低，但像结核杆菌感染，当结核杆菌侵犯神经系统时，就可能导致脊髓出现炎症反应。
自身免疫性因素
自身免疫疾病并发： 一些自身免疫性疾病，如系统性红斑狼疮、干燥综合征等，患者的免疫系统会错误地把脊髓组织当作外来异物进行攻击，从而引发脊髓炎。据统计，这类自身免疫疾病患者中约有5%~10%会并发脊髓炎。疫苗接种后： 个别人群在接种某些疫苗后，可能会引发自身免疫反应，导致脊髓炎。不过这种情况发生的概率较低，大约在百万分之几的水平，但一旦发生需要及时就医处理。
遗传因素相关
遗传易感性： 有研究表明，脊髓炎的发生可能与遗传因素有关。某些特定基因的突变或多态性可能会增加个体患脊髓炎的风险。比如，某些人类白细胞抗原（HLA）基因位点的异常，会使个体的免疫系统更容易出现紊乱，从而增加脊髓炎的发病几率。但目前具体的遗传机制还在进一步研究中。