低氧血症严重时会有多种明显临床表现。一般来说，严重低氧血症可能在短时间内对人体多个系统产生显著影响。
呼吸系统表现
呼吸困难： 患者会明显感到呼吸费力，呼吸频率加快，比如原本平静时呼吸每分钟16 - 20次，严重低氧血症时可能会达到每分钟30次以上，而且呼吸幅度加深，辅助呼吸肌也会参与呼吸，像肋间肌、胸锁乳突肌等会明显收缩，以努力获取更多氧气。发绀： 口唇、甲床等部位会出现明显的青紫现象。这是因为血液中还原血红蛋白含量增多，当还原血红蛋白浓度超过50g/L时，就会表现为皮肤黏膜青紫色。
神经系统表现
意识障碍： 轻度低氧血症可能只是注意力不集中，反应稍显迟钝。而严重低氧血症时，患者会出现嗜睡，逐渐进展为昏迷。例如，原本能正常交流、进行日常活动的人，严重低氧血症时可能叫其名字都没有反应，处于深度嗜睡甚至昏迷状态。头痛： 患者会感到头部胀痛，这是由于缺氧导致脑血管扩张、脑血流增加引起的。一般在严重低氧血症发生一段时间后较为常见。
心血管系统表现
心率加快： 人体为了弥补缺氧状况，会通过加快心率来增加心输出量，一般心率会超过100次/分钟。而且严重时可能会出现心律失常，比如早搏等情况，这是因为缺氧影响了心脏的电活动。血压变化： 早期可能血压升高，这是身体的一种代偿反应，但随着病情加重，血压会逐渐下降，提示病情危重，可能出现了休克等严重情况，因为缺氧导致心肌收缩力减弱，心输出量减少，进而影响血压。
其他表现
循环系统灌注不足： 皮肤会变得湿冷，因为外周血管收缩，以保证重要脏器的血液供应，但外周组织灌注不足就会出现湿冷表现。同时尿量减少，这是因为肾脏灌注不足，肾小球滤过率下降导致的，严重时24小时尿量可能少于400ml。