肺大泡形成的原因较多，其中先天性因素就比较常见，比如一些婴儿可能因先天性支气管发育异常，出现小支气管瓣膜样狭窄、软骨发育不良等情况，使得肺泡内压力升高，逐渐形成肺大泡，这种情况在有家族遗传倾向的人群中相对更易发生。
肺部疾病相关因素
慢性阻塞性肺疾病相关： 患有慢性阻塞性肺疾病（COPD）的人群，气道会出现慢性炎症，气道狭窄、气流受限，肺泡内压力不断增高，肺泡壁破裂融合，久而久之就容易形成肺大泡。据统计，在COPD患者中，相当一部分会并发肺大泡。哮喘引发： 支气管哮喘患者由于气道反复炎症、痉挛，气道阻力增加，肺泡过度充气，也可能导致肺大泡形成。长期哮喘控制不佳的患者，肺大泡的发生风险会明显升高。
其他外在因素影响
吸烟因素： 长期吸烟的人，香烟中的尼古丁、焦油等有害物质会损伤气道上皮细胞，引起气道炎症，使气道分泌物增多，气道阻力增加，进而影响肺泡的正常结构和功能，增加肺大泡形成的几率。吸烟时间越长、吸烟量越大，风险越高。肺部感染影响： 反复发生肺部感染，比如肺炎等，炎症会刺激肺部组织，导致肺泡壁破坏，肺泡融合形成肺大泡。儿童时期反复严重肺部感染，成年后发生肺大泡的可能性也会增加。