肝癌的发生通常与多种因素相关。据统计，大约80%的肝癌与乙肝病毒（HBV）或丙肝病毒（HCV）感染、酒精性肝病、非酒精性脂肪性肝病等因素密切相关。
一、病毒性肝炎相关
乙肝病毒感染： 乙肝病毒持续感染是引发肝癌的重要危险因素之一。长期的乙肝病毒感染会导致肝脏慢性炎症，逐步损伤肝细胞，在病毒持续复制和机体免疫清除的反复作用下，肝细胞不断修复再生，容易发生基因突变，进而增加肝癌发生风险。据研究，乙肝携带者发生肝癌的风险比非携带者高数十倍。丙肝病毒感染： 丙肝病毒感染后也可引起肝脏炎症反应，丙肝慢性化率较高，约50% - 85%的丙肝患者会发展为慢性肝炎，继而可能进展为肝硬化、肝癌。相较于乙肝，丙肝导致肝癌的病程可能相对隐匿，但同样不可忽视。
二、酒精性肝病相关
长期大量饮酒： 长期过量饮酒会使酒精在肝脏内代谢产生乙醛等有害物质，乙醛对肝细胞有直接毒性作用，可导致肝细胞损伤、炎症和纤维化。长期以往，肝脏不断受损修复，逐渐发展为酒精性肝炎、酒精性肝硬化，在此基础上发生肝癌的几率明显增加。一般来说，每日饮酒量超过40克酒精（相当于50度白酒约80毫升），持续10年以上，患酒精性肝病相关肝癌的风险显著升高。
三、非酒精性脂肪性肝病相关
肥胖与代谢紊乱： 非酒精性脂肪性肝病多与肥胖、糖尿病、高脂血症等代谢性疾病相关。当体内脂肪过度堆积在肝脏，会引起肝脏脂肪变性，进而引发炎症反应，持续的炎症刺激会促使肝细胞发生异常增生和癌变。研究发现，约有20%的非酒精性脂肪性肝病患者可能会进展为肝硬化，其中部分会发展为肝癌，肥胖患者腰围过大（男性腰围≥90厘米，女性腰围≥85厘米）时，患非酒精性脂肪性肝病相关肝癌的风险明显上升。
四、其他相关因素
黄曲霉毒素暴露： 长期摄入被黄曲霉毒素污染的食物，如霉变的花生、玉米等，黄曲霉毒素B1是强致癌物质，它可以抑制肝细胞DNA修复，诱导基因突变，增加肝癌发生风险。在一些肝癌高发地区，粮食受黄曲霉毒素污染较为严重，这也是当地肝癌高发的重要环境因素之一。遗传因素： 虽然遗传因素在肝癌发病中所占比例相对较低，但某些遗传性疾病如遗传性血色病等，患者由于铁代谢异常，过多的铁沉积在肝脏，会损伤肝细胞，增加肝癌发生几率。此外，家族中有肝癌病史的人群，其亲属患肝癌的风险比普通人群略高，但这并非绝对，只是相对有一定遗传易感性。