肺结节病的病因目前尚未完全明确，一般认为可能与遗传因素、感染因素和免疫因素等有关。有研究显示，遗传易感性在肺结节病的发病中起到一定作用，大约10% - 20%的肺结节病患者有家族史。
遗传因素方面
基因关联情况： 某些基因的突变可能增加患肺结节病的风险。比如，研究发现人类白细胞抗原（HLA）基因区域的某些等位基因与肺结节病的易感性相关。携带特定HLA基因型的人群，相对更容易患上肺结节病，但具体的基因 - 疾病关联机制还在进一步研究中。家族聚集现象： 如果家族中有肺结节病患者，其他家庭成员患肺结节病的几率会比普通人群高一些。不过，这并不是说家族中有一人患病，其他成员就一定会发病，只是相对风险有所增加。
感染因素方面
微生物感染推测： 有观点认为某些微生物感染可能触发肺结节病。比如，有研究发现分枝杆菌、病毒等可能与肺结节病的发病有关。不过，目前还没有确凿的证据表明是哪种特定微生物直接导致了肺结节病，但微生物感染可能作为一种诱因，引发人体的免疫反应异常，从而导致肺结节的形成。感染与免疫激活： 当人体感染某些微生物后，免疫系统会被激活，淋巴细胞等免疫细胞会被募集到肺部等部位，在这个过程中可能出现免疫反应的失衡，进而导致肺组织出现肉芽肿等结节样病变，最终发展为肺结节病。
免疫因素方面
免疫失衡表现： 肺结节病是一种自身免疫性相关的疾病，主要是机体的免疫调节出现了问题。正常情况下，免疫系统能够识别和清除外来病原体等，但在肺结节病患者体内，免疫系统出现异常激活，T淋巴细胞被过度活化，它们会释放一些细胞因子，引起肺部的炎症反应，使得肺组织中形成非干酪样坏死性肉芽肿，这就是肺结节的主要病理特征。免疫细胞异常： 辅助性T细胞1（Th1）和辅助性T细胞2（Th2）的平衡失调在肺结节病的发病中起到重要作用。Th1细胞介导的免疫反应过度活化，会导致炎症反应加剧，促进肉芽肿的形成和发展，最终引发肺结节病的一系列病理改变。