梅毒主要是由梅毒螺旋体引起的。梅毒螺旋体是一种厌氧菌，离开人体后不易生存，一般在体外干燥环境1-2小时即可死亡。
传播途径一：性接触传播
异性或同性性接触： 这是梅毒最主要的传播途径。在感染梅毒的早期，患者的皮肤或黏膜表面会有大量的梅毒螺旋体，通过无保护的性接触（包括阴道性交、肛门性交、口交等），很容易将梅毒螺旋体传染给性伴侣。据统计，一次性接触感染梅毒的概率约为3%-10%左右。性伴侣数量多： 如果一个人有多个性伴侣，那么感染梅毒的风险会大大增加。因为接触不同的传染源，感染的机会就会增多。
传播途径二：母婴传播
妊娠期间传播： 患有梅毒的孕妇，体内的梅毒螺旋体可以通过胎盘传给胎儿，引起先天性梅毒。一般在妊娠4个月后，梅毒螺旋体就可以通过胎盘感染胎儿，导致流产、早产、死胎或出生后患有先天性梅毒。例如，未经治疗的梅毒孕妇，其胎儿感染梅毒的几率接近100%。分娩过程传播： 当胎儿经过感染梅毒母亲的产道时，皮肤或黏膜接触到梅毒螺旋体也可能被感染，这种情况相对母婴传播中的胎盘传播概率相对低一些，但也不可忽视。
传播途径三：其他途径传播
间接接触传播： 少数情况下，接触到被梅毒螺旋体污染的衣物、毛巾、餐具、医疗器械等也可能被感染。不过这种情况比较少见，因为梅毒螺旋体在外界环境中生存能力较弱，离开人体后很快就会死亡，而且需要直接接触到有破损的皮肤或黏膜才有可能感染。例如，在公共浴室共用毛巾，如果毛巾上有梅毒患者的分泌物且自己皮肤有破损，就有感染风险，但概率非常低。输血传播： 输入被梅毒螺旋体污染的血液或血制品，也可能感染梅毒。不过随着血液筛查技术的不断进步，这种通过输血感染梅毒的情况已经非常罕见了。