病原体感染
细菌感染：是引发急性败血症的常见原因，多种细菌可导致，如金黄色葡萄球菌，它常存在于人体皮肤、鼻腔等部位，当皮肤黏膜有破损时，就容易侵入血液引发感染；肺炎克雷伯菌可通过呼吸道、泌尿道等途径进入血液引起感染。不同年龄人群感染的常见细菌有所差异，儿童可能因免疫力相对较低，更容易受到某些特定细菌的侵袭，比如B族链球菌在新生儿中感染风险相对较高。
真菌感染：在一些特定人群中较为常见，比如长期使用广谱抗生素的患者，由于抗生素破坏了体内正常菌群平衡，容易继发真菌感染；免疫力低下的人群，如艾滋病患者、接受器官移植后长期使用免疫抑制剂的患者，也容易遭受真菌的侵袭进入血液引发败血症。
病毒感染：某些病毒感染也可能引发急性败血症，例如EB病毒感染，在特定的易感人群中，病毒可侵入血液导致机体出现一系列病理生理改变；巨细胞病毒感染也可能在免疫功能异常等人群中引起败血症样表现。
机体免疫功能异常
先天性免疫缺陷：一些人存在先天性的免疫缺陷疾病，如先天性低丙种球蛋白血症，患者体内抗体产生不足，对病原体的抵御能力下降，容易发生各种感染进而引发败血症；先天性吞噬细胞功能缺陷的患者，吞噬细胞不能正常发挥吞噬病原体的作用，使得病原体容易在血液中滋生繁殖导致败血症。
后天性免疫功能低下：长期患有慢性疾病的人群，如糖尿病患者，高血糖环境有利于细菌生长繁殖，且患者自身免疫功能往往受到影响；恶性肿瘤患者在接受化疗、放疗后，免疫系统受到抑制，容易发生感染导致败血症；长期使用糖皮质激素等免疫抑制剂的患者，机体免疫功能被抑制，对病原体的防御能力减弱，增加了败血症的发生风险。
其他因素
皮肤黏膜屏障受损：皮肤是人体抵御外界病原体的第一道屏障，当皮肤出现大面积烧伤、严重创伤时，皮肤黏膜屏障遭到破坏，病原体容易侵入血液。例如严重的交通事故导致大面积皮肤擦伤或烧伤，就为细菌等病原体进入血液打开了门户；新生儿皮肤娇嫩，若护理不当出现脐部感染等情况，也可能使病原体进入血液引发败血症。
医疗操作相关：一些侵入性医疗操作也可能引发急性败血症，比如中心静脉导管置管术，如果操作过程中没有严格遵循无菌原则，或者导管留置时间过长，就容易导致细菌沿着导管侵入血液引起感染；血液透析等操作，若操作环境不达标或患者自身免疫力等因素影响，也可能引发败血症。