多发性骨髓瘤的病因目前尚未完全明确，但研究发现可能与以下因素有关。目前认为遗传因素在其中起到一定作用，有家族史的人群患病风险可能比无家族史人群高一些，据统计，约5% - 10%的患者有家族聚集现象。
遗传因素相关
染色体异常： 多发性骨髓瘤患者常常存在染色体异常，例如13号染色体缺失等情况较为常见。这些染色体的异常改变可能影响细胞的正常生长、增殖和凋亡等过程，从而增加患多发性骨髓瘤的几率。基因突变： 一些特定基因的突变也与多发性骨髓瘤的发生相关，像KRAS、NRAS等基因的突变可能参与了多发性骨髓瘤细胞的恶性转化过程。
环境因素影响
电离辐射： 长期接触较高剂量的电离辐射，比如从事放射相关工作且防护不当的人群，患多发性骨髓瘤的风险会升高。有研究表明，接受过放疗的患者，在放疗后若干年患多发性骨髓瘤的可能性比普通人增加。化学物质接触： 长期接触某些化学物质，如苯等，也可能与多发性骨髓瘤的发病有关。苯是一种常见的工业化学物质，在一些化工行业工作的人群，如果长期暴露在苯环境中且没有做好防护，患多发性骨髓瘤的风险会有所提升。
免疫系统相关
免疫功能异常： 机体的免疫系统出现异常时，可能导致多发性骨髓瘤的发生。例如，B淋巴细胞的异常增殖可能与多发性骨髓瘤的发病密切相关。正常情况下，B淋巴细胞在受到抗原刺激后会发生分化、增殖等一系列正常的免疫反应，但如果B淋巴细胞出现异常克隆增殖，就可能发展为多发性骨髓瘤细胞，进而引发疾病。慢性炎症刺激： 长期的慢性炎症刺激也可能对多发性骨髓瘤的发生起到推动作用。一些慢性感染性疾病或者自身免疫性疾病患者，由于长期处于炎症状态，可能会影响机体的免疫平衡，增加多发性骨髓瘤的发病风险。