慢性肾衰患者容易出现代谢性酸中毒，主要是因为肾脏排酸能力下降。正常情况下，肾脏能通过排泄酸性物质来维持酸碱平衡，但慢性肾衰时，肾小球滤过率下降，肾脏排泄固定酸的能力显著减退，每天可少排50~100mmol的固定酸，这就容易导致酸性物质在体内堆积，从而引发代谢性酸中毒。
肾脏排酸功能受损
肾小球滤过率降低： 慢性肾衰患者的肾小球滤过率会明显下降，当肾小球滤过率低于正常的20%时，肾脏排出固定酸的能力就会大幅减弱。例如，正常肾小球滤过率能较好地清除体内产生的酸性代谢产物，而慢性肾衰时，这种清除能力大打折扣，使得酸性物质无法及时排出体外。肾小管泌氢和重吸收碳酸氢盐功能障碍： 肾小管在维持酸碱平衡中起着重要作用，正常时能泌氢并重吸收碳酸氢盐。但慢性肾衰时，肾小管的这种功能出现障碍，泌氢减少，同时重吸收碳酸氢盐的能力也下降，进一步影响了体内酸碱的平衡调节，导致酸性物质潴留。
酸性物质产生增多
蛋白质代谢产物积聚： 慢性肾衰患者蛋白质分解代谢增强，产生的酸性代谢产物增多。比如，蛋白质分解会产生硫酸、磷酸等酸性物质，由于肾脏排泄能力下降，这些酸性物质不能及时排出，在体内堆积。一般来说，慢性肾衰患者每公斤体重每天产生的固定酸量较正常人会有所增加，且因为肾脏排泄障碍，这些增加的酸性物质无法有效排出。酮体生成增加： 在慢性肾衰的某些阶段，患者可能会出现代谢紊乱，导致脂肪分解增加，酮体生成增多。酮体是酸性物质，当生成量超过肾脏的排泄能力时，就会引起代谢性酸中毒。例如，当患者合并感染、饥饿等情况时，酮体的生成会进一步增多，加重酸中毒的程度。
缓冲系统调节失衡
碳酸氢盐缓冲能力下降： 体内的碳酸氢盐是重要的酸碱缓冲物质，慢性肾衰时，肾脏生成碳酸氢盐减少，同时由于酸性物质的堆积，会消耗体内的碳酸氢盐，使得碳酸氢盐的缓冲能力下降。正常情况下，碳酸氢盐能与酸性物质结合，起到中和酸性的作用，但慢性肾衰时这种缓冲作用受到严重影响。磷酸盐缓冲系统作用受限： 磷酸盐缓冲系统也是体内重要的酸碱缓冲体系之一，在慢性肾衰时，由于肾脏排泄磷酸盐的能力下降，磷酸盐在体内潴留增多，但同时其缓冲酸性物质的能力也会因为浓度等因素受到限制，无法有效发挥缓冲作用来维持酸碱平衡，从而导致代谢性酸中毒更容易发生。