脾大的原因有多种，比如感染性因素，像病毒感染中，传染性单核细胞增多症患者可能会出现脾大，这种情况多见于青少年群体；细菌感染里，伤寒杆菌感染也可能导致脾大，病程中可能观察到脾脏有不同程度的肿大。
感染性因素相关
病毒感染：除了传染性单核细胞增多症，乙肝病毒感染后，在某些情况下也可能引起脾脏肿大，不过一般是在病情进展到一定阶段才会出现。细菌感染：疟疾也会导致脾大，疟原虫感染人体后，会在红细胞内寄生繁殖，不断破坏红细胞，刺激机体免疫反应，进而引起脾脏充血、肿大。
血液系统疾病相关
白血病： 急性白血病患者中，尤其是慢性粒细胞白血病，脾脏肿大较为常见，有的患者就诊时可发现脾脏明显增大，甚至可达脐平以下。溶血性贫血： 遗传性球形红细胞增多症患者，由于红细胞膜缺陷，红细胞容易被破坏，长期的溶血刺激会使脾脏代偿性增生、肿大。
淤血性因素相关
肝硬化： 各种原因引起的肝硬化，比如乙肝后肝硬化、酒精性肝硬化等，当发展到一定程度，会导致门静脉高压，使得脾脏血液回流受阻，从而出现脾大，而且随着病情加重，脾大可能会逐渐明显。心功能不全： 慢性充血性心力衰竭患者，如风湿性心脏病导致的心衰，长时间的心脏泵血功能障碍，会引起脾脏淤血，进而造成脾大。