胆管癌的发生是多种因素综合作用的结果。目前研究发现，大约15%-20%的胆管癌与胆管结石相关，胆管结石长期刺激胆管黏膜，可引起黏膜增生、癌变。
与胆管结石相关
胆管结石长期刺激：胆管内的结石会反复摩擦胆管壁，导致胆管黏膜损伤、炎症反复发生。长期的炎症刺激会使胆管上皮细胞发生异常增殖，进而增加癌变的风险。据统计，有胆管结石病史的人群发生胆管癌的概率比无结石人群高3-5倍。结石类型影响：其中，胆管内的色素结石相较于胆固醇结石更容易引发胆管癌，因为色素结石的成分更易导致胆管黏膜的慢性炎症反应。
与胆管囊性扩张症有关
先天性胆管异常：胆管囊性扩张症患者发生胆管癌的风险显著增加。一般认为，胆管囊性扩张会导致胆汁引流不畅，胆汁淤积，长期的胆汁淤积会损伤胆管上皮细胞，促使细胞发生恶变。研究表明，胆管囊性扩张症患者发生胆管癌的几率比正常人高10-20倍，而且发病年龄通常较早，多在儿童或青少年时期就可能出现相关病变。扩张类型差异：其中，肝内胆管囊性扩张比肝外胆管囊性扩张发生胆管癌的风险更高，尤其是合并胰胆管合流异常的胆管囊性扩张患者，癌变风险进一步升高。
与慢性胆管炎相关
慢性炎症持续刺激：一些慢性胆管炎症，如原发性硬化性胆管炎，患者的胆管长期处于炎症状态。炎症会促使细胞因子释放，影响细胞的正常增殖和凋亡机制，使得胆管上皮细胞容易发生异常增殖而癌变。有研究显示，原发性硬化性胆管炎患者中，约10%-20%会发展为胆管癌，且病程越长，癌变的可能性越大，病程超过10年的患者胆管癌发生率明显升高。特定病原体感染：某些细菌或病毒感染也可能引发慢性胆管炎，进而增加胆管癌风险。例如，幽门螺杆菌感染可能通过一些间接机制影响胆管的炎症状态，虽然具体机制还在研究中，但已有证据提示其与胆管癌的发生存在一定关联。