一、遗传学因素
部分骨髓瘤患者存在染色体异常，例如13号染色体缺失等遗传学改变，此类遗传学异常会干扰细胞正常的生长调控机制，使得细胞增殖、分化等过程出现紊乱，进而增加骨髓瘤的发生风险。而且有家族聚集性倾向的家族中，遗传因素在骨髓瘤发病中的作用更为显著，携带特定遗传突变基因的个体相比正常人群，罹患骨髓瘤的概率更高。
二、环境因素
1.化学物质接触：长期接触如苯及其衍生物等化学物质，这些化学物质会损伤骨髓细胞的DNA，导致细胞发生突变，从而引发骨髓瘤。
2.辐射暴露：长期处于辐射环境下，例如接受过较高剂量放疗的人群，其骨髓细胞受到辐射损伤，细胞的遗传物质等发生改变，骨髓瘤发病几率会升高。
三、慢性炎症刺激
机体长期存在慢性炎症状态时，会激活相关炎症信号通路，促使骨髓微环境中的细胞因子失衡，进而影响浆细胞的分化和增殖过程。慢性感染性疾病患者由于长期受到炎症因子的持续影响，其骨髓瘤发病风险较常人更高。
四、免疫系统异常
当机体免疫系统功能失调时，对异常浆细胞的监视和清除能力下降，使得异常浆细胞能够在骨髓中持续增殖，最终引发骨髓瘤。老年人随着年龄增长，免疫系统功能逐渐衰退，对异常细胞的监视能力减弱，所以老年人群中骨髓瘤的发病率相对较高；女性和男性在骨髓瘤发病上虽无绝对性别差异，但不同性别可能因自身免疫调节等生理差异，在发病概率和病情进展等方面存在一定细微差别；生活方式方面，长期吸烟、酗酒等不良生活方式会干扰骨髓微环境的稳态，增加骨髓瘤发生的可能性；有血液系统病史的人群，如曾患过其他血液系统疾病的患者，其骨髓造血微环境已发生改变，后续发生骨髓瘤的风险较无血液病史人群更高。