肾病综合征的病因较为复杂，多种因素都可能引发。原发性肾病综合征的病因目前尚不明确，可能与自身免疫功能紊乱有关，机体的免疫系统错误地攻击肾脏的肾小球滤过膜，导致其通透性增加，大量蛋白质从尿液中流失。而继发性肾病综合征则有多种明确的引发因素，比如感染是常见原因之一，像细菌感染中的链球菌感染，病毒感染中的乙肝病毒感染等都可能引发肾病综合征，据统计，约有20%的肾病综合征患者是由感染因素导致的。
一、自身免疫性疾病相关
系统性红斑狼疮： 这是一种自身免疫性结缔组织病，多见于育龄女性。当患者患有系统性红斑狼疮时，体内会产生多种自身抗体，这些抗体攻击肾脏等器官，约50%以上的系统性红斑狼疮患者会出现肾脏受累，进而引发肾病综合征。患者除了有肾病综合征的表现，如大量蛋白尿、低蛋白血症、水肿、高脂血症外，还会有红斑、关节痛等系统性红斑狼疮的其他症状。类风湿关节炎： 类风湿关节炎主要累及关节，但也可影响肾脏。部分类风湿关节炎患者会出现肾脏病变，引发肾病综合征，不过相对来说比例比系统性红斑狼疮低一些，一般在10%左右。患者除了关节的肿胀、疼痛、畸形等表现外，可能会出现蛋白尿等肾病综合征相关表现。
二、代谢性疾病相关
糖尿病： 糖尿病患者如果血糖控制不佳，病程较长，就容易出现糖尿病肾病，进而发展为肾病综合征。据统计，病程超过10年的糖尿病患者中，约有30%会发展为糖尿病肾病，其中部分患者表现为肾病综合征。糖尿病肾病的发生与高血糖导致的肾小球微循环障碍、糖化终产物沉积等多种因素有关。患者除了有糖尿病的多饮、多食、多尿、消瘦等表现外，会出现蛋白尿等肾病综合征表现。淀粉样变性： 原发性淀粉样变性或继发性淀粉样变性都可能累及肾脏。原发性淀粉样变性病因不明，继发性淀粉样变性常继发于慢性炎症性疾病等。当淀粉样物质沉积在肾脏，会影响肾脏的正常结构和功能，导致肾病综合征。患者可能有乏力、体重下降等全身表现，同时出现蛋白尿等肾病综合征表现。
三、药物或毒物相关
某些药物： 如含金制剂、青霉胺等药物，长期使用可能会引发肾病综合征。青霉胺常用于治疗类风湿关节炎等疾病，在使用过程中约有5% - 10%的患者会出现肾脏损害，表现为肾病综合征。药物引发肾病综合征的机制可能与药物引起的免疫反应有关。毒物： 长期接触某些毒物也可能导致肾病综合征，比如汞中毒。汞进入人体后会在肾脏蓄积，损害肾脏的肾小球等结构，导致肾小球滤过膜通透性改变，出现大量蛋白尿等肾病综合征表现。不过这种情况相对较少见，但一旦发生危害较大。