下肢深静脉瓣膜功能不全的病因较为复杂，主要与先天因素、后天因素等有关。据研究，约有20% - 30%的下肢深静脉瓣膜功能不全患者存在先天发育异常的情况。
先天因素导致
遗传因素影响：部分人群由于遗传基因的问题，先天性静脉壁薄弱，静脉瓣发育不良，这就使得静脉瓣膜无法正常发挥阻止血液逆流的作用，从而容易引发下肢深静脉瓣膜功能不全。比如家族中有多人出现类似病症，那么后代患病的风险相对会增高。静脉瓣结构异常：胎儿在发育过程中，如果静脉瓣的结构出现异常，如瓣膜数量不足、瓣膜形态异常等，出生后就可能存在下肢深静脉瓣膜功能不全的潜在风险。这种结构上的异常会使得静脉血液回流时出现障碍，逐渐导致瓣膜功能不全的情况发生。
后天因素引发
长期站立或重体力劳动：长时间站立工作的人群，如教师、售货员等，下肢静脉长时间处于高压状态，静脉瓣承受的压力增大，容易受损。重体力劳动者由于下肢静脉回流负担加重，也会增加下肢深静脉瓣膜功能不全的发病几率。一般来说，每天站立超过6小时的人群，患病风险比正常人群高出约50%。肥胖因素：肥胖者体重较大，下肢静脉需要承受更大的压力来回流血液，这会加速静脉瓣的损伤。据统计，体重指数（BMI）超过28的肥胖人群，患下肢深静脉瓣膜功能不全的概率是正常体重人群的2 - 3倍。妊娠因素：女性在妊娠期间，子宫增大压迫下腔静脉，导致下肢静脉回流受阻，同时体内激素水平的变化也会影响静脉壁的张力，使得静脉瓣功能容易出现问题。大约有1/3的孕妇在妊娠后期会出现不同程度的下肢深静脉瓣膜功能不全相关表现。深静脉血栓形成后：下肢深静脉血栓形成后，血栓会影响静脉瓣的正常功能，即使血栓被溶解，静脉瓣也可能因为受到损伤而出现功能不全。有过下肢深静脉血栓病史的患者，约有40% - 50%会发展为下肢深静脉瓣膜功能不全。