天花病毒的起源目前推测可能与远古的痘病毒有关。研究发现，痘病毒科中的一些病毒与天花病毒有演化上的关联。
从远古生物演化角度
痘病毒是一类古老的病毒，在漫长的生物进化历程中逐渐分化演变。天花病毒被认为是由古代的痘病毒经过长期的变异和适应而形成的。科学家通过对不同痘病毒基因序列的分析对比，发现它们之间存在一定的遗传联系，推测天花病毒是从早期的痘病毒分支中逐渐演化而来，经过无数代的遗传变异，最终形成了具有独特致病性的天花病毒。
从历史传播与适应角度
在人类社会发展过程中，天花病毒不断适应人类宿主。早期可能在与其他动物携带的类似病毒接触交流中，发生基因重组等变异情况，进而具备了专门感染人类并在人群中传播的能力。例如，在人类聚居生活逐渐增多后，天花病毒利用人类之间密切接触的机会，不断优化自身的传播机制和对人类免疫系统的应对方式，使得它能够在人群中大规模传播，成为威胁人类健康的重要病毒。
从考古与历史记载推测角度
从考古发现和古代历史记载中也能找到一些线索。虽然直接的远古病毒化石等证据有限，但通过对古代文献中关于类似天花疾病症状的描述分析，结合病毒演化的一般规律，可以推断天花病毒有其漫长的起源和演化过程。比如，古代一些文明中记载的具有高热、皮疹等症状的疾病，被认为与天花有相似之处，这从侧面反映出天花病毒在人类历史长河中逐渐形成并传播的历程。