大小眼形成的原因有多种。先天性因素是常见原因之一，比如先天性上睑下垂，约有12%的先天性上睑下垂是单眼发病，这是由于提上睑肌发育不良或动眼神经核发育不全等导致，使得一侧眼睛上睑位置较低，看起来比另一侧小。
眼部疾病导致
眼睑疾病：麦粒肿（睑腺炎）发作时，患病一侧眼睑可能会红肿，从而看起来比另一侧眼睛小。一般麦粒肿是由葡萄球菌感染引起，多发生于青少年，常表现为眼睑局部的红、肿、热、痛。眼部神经病变：动眼神经麻痹也会造成大小眼。动眼神经麻痹可能是由于颅内动脉瘤、糖尿病性神经病变等原因引起，会导致一侧眼肌运动障碍，出现上睑下垂，使眼睛变小。例如糖尿病患者如果血糖长期控制不佳，可能会出现糖尿病性动眼神经麻痹，进而引发大小眼情况。
外伤因素
眼部受到外伤后也可能导致大小眼。比如眼部遭受撞击等外伤，可能会引起眼睑肿胀、出血，或者造成眼眶骨折等情况，从而改变眼睛的外观，使受伤一侧眼睛看起来比正常侧小。例如车祸外伤导致眼眶骨折，可能会影响眼外肌的正常运动和眼睑的位置，出现大小眼现象。
不良生活习惯
长期单侧睡眠姿势不当也可能导致暂时性的大小眼。比如长期习惯单侧睡觉，压迫一侧眼部，影响局部血液循环，可能会在短期内出现一侧眼睛看起来稍小的情况。但这种情况一般在调整睡眠姿势后会有所改善。不过如果长期保持不良睡姿，也可能对眼部结构产生一定影响，需要引起注意。