嘴唇上长痣主要是由于黑色素细胞在唇部皮肤的局部聚集所引起。黑色素细胞能产生黑色素，当它们在某一区域异常聚集，就可能形成可见的痣。
遗传因素导致
遗传是嘴唇上长痣的一个因素。如果家族中有长痣的遗传倾向，那么个体出现嘴唇长痣的概率可能相对较高。这种遗传因素是由基因决定的，从亲代传递给子代，使得后代在唇部出现痣的可能性增加。
紫外线照射影响
长期受到紫外线照射也可能促使嘴唇上长痣。紫外线会刺激黑色素细胞产生更多黑色素，唇部皮肤长期暴露在阳光下，经紫外线照射后，黑色素细胞活跃，就容易导致痣的形成。例如，经常在户外活动且不注意唇部防晒的人，嘴唇长痣的几率可能比防护较好的人要高。
激素水平变化
激素水平的变化也和嘴唇长痣有关。在青春期、孕期等特殊时期，体内激素水平波动较大。比如孕期女性，由于雌激素、孕激素等激素水平改变，可能会刺激黑色素细胞活跃，从而增加嘴唇长痣的可能性。
皮肤老化因素
随着年龄增长，皮肤逐渐老化，细胞代谢等功能发生变化，也可能导致嘴唇上长痣。老化的皮肤在细胞调节黑色素方面出现异常，使得黑色素细胞分布不均，进而形成痣。老年人相对年轻人更易出现嘴唇长痣的情况，就是因为皮肤老化这一因素的影响。