幽门螺杆菌四联疗法常见的副作用有胃肠道反应、神经系统反应、过敏反应等。一般来说，约20%左右的人在使用四联疗法时会出现不同程度的副作用。
胃肠道反应：
恶心呕吐： 部分人服用四联疗法药物后会出现恶心症状，严重时可能引发呕吐。比如使用阿莫西林、克拉霉素等药物后，约10% - 15%的人会有恶心感，有的可能因此吃不下东西。腹痛腹泻： 有些患者会出现腹痛情况，疼痛程度不一，有的是轻微隐痛，有的相对较明显。同时，腹泻也较为常见，每天可能会腹泻数次，大便性状可能变稀，像水状或不成形等。
神经系统反应：
头痛头晕： 服用某些四联药物后，约5% - 10%的人会出现头痛症状，有的是轻微的头部胀痛，有的则较为明显，影响日常活动。头晕也是常见表现，走路时可能感觉不稳，尤其是在刚开始服药的几天内较易出现。失眠焦虑： 个别人可能会出现失眠情况，难以入睡或睡眠浅，容易醒来。同时，可能伴有焦虑情绪，心情变得烦躁不安，不过这种情况相对较少见，大概占3%左右。
过敏反应：
皮肤瘙痒皮疹： 少数人对四联疗法中的药物成分过敏，会出现皮肤瘙痒症状，忍不住搔抓皮肤。还可能出现皮疹，皮疹形态多样，有红斑、丘疹等，有的皮疹可能会逐渐增多、变大。过敏休克： 虽然非常罕见，但也有个别严重过敏的情况，可能出现过敏休克，表现为面色苍白、血压下降、呼吸困难等，需要立即进行抢救处理。不过这种概率极低，大约在万分之一以下。
其他可能反应：
味觉改变： 部分患者在服用四联药物后会感觉味觉发生变化，比如觉得吃东西没有味道，原本喜欢的食物吃起来味道不一样了，这种情况一般在停药后会逐渐恢复，但可能会持续一段时间，大约1 - 2周左右。肝肾功能影响： 虽然比较少见，但四联疗法中的某些药物可能对肝肾功能有一定影响。比如长期或大剂量使用时，可能会使肝功能检查中的转氨酶升高等，或者对肾功能有轻微影响，但通常在停药后可恢复，不过用药期间需要定期监测肝肾功能。