灰指甲主要是由皮肤癣菌感染引起的，约95%的灰指甲是皮肤癣菌导致的。
一、真菌类型相关因素
皮肤癣菌感染： 皮肤癣菌中的红色毛癣菌是引发灰指甲最常见的菌种，它会侵犯指甲部位，破坏指甲的正常结构。另外，须癣毛癣菌也常导致灰指甲，这种真菌具有较强的嗜角质性，容易在指甲上定植生长。
二、自身因素影响
免疫力低下： 当人体免疫力较低时，比如患有糖尿病、艾滋病等疾病的人群，身体抵抗真菌的能力下降，更容易受到皮肤癣菌等真菌的侵袭，从而增加患灰指甲的风险。一般来说，糖尿病患者由于血糖水平较高，利于真菌生长繁殖，比正常人患灰指甲的几率要高很多。指甲损伤： 指甲受到外伤，比如经常美甲导致指甲受损，或者手指长期受到挤压、碰撞等，会使指甲的屏障功能减弱，真菌就更容易侵入指甲。像从事建筑工人等需要频繁用手劳作的人群，指甲受伤的几率大，患灰指甲的可能性也相对较高。
三、环境因素作用
潮湿环境： 在温暖潮湿的环境中，真菌容易滋生。比如长期处于浴室、游泳池等潮湿场所的人，脚部长期处于潮湿环境，就为皮肤癣菌的生长提供了有利条件，进而可能引发灰指甲。有研究表明，在相对湿度较高的环境中生活超过一定时间，患灰指甲的概率会明显增加。公共卫生条件差： 在公共浴池、健身房等公共场合，如果卫生条件不佳，真菌容易传播。比如共用拖鞋、毛巾等个人物品，就可能接触到带有真菌的物品而被感染上灰指甲。在一些卫生条件较差的公共浴室中，灰指甲的传播几率会显著升高。