慢性粒细胞白血病是一种造血干细胞的恶性克隆性疾病，其发病机制与费城染色体密切相关。费城染色体是9号染色体长臂上的原癌基因ABL易位至22号染色体长臂的断裂点集中区BER基因形成的BER-ABL融合基因，该融合基因编码的BER-ABL融合蛋白具有酪氨酸激酶活性，可持续激活下游信号通路，导致造血干细胞增殖失控、分化障碍、凋亡受阻，从而引发慢性粒细胞白血病。
融合基因的形成机制
染色体易位： 慢性粒细胞白血病中，9号染色体上的ABL基因与22号染色体上的BER基因发生易位，形成BER-ABL融合基因。这一异常的染色体结构改变是关键的起始事件。基因表达异常： 融合基因表达出的BER-ABL融合蛋白具有持续活跃的酪氨酸激酶活性，与正常细胞内调控增殖、分化等的信号通路相互作用，打破正常的细胞调控平衡。
信号通路的异常激活
RAS/MAPK通路： BER-ABL融合蛋白会激活RAS/MAPK信号通路，该通路在细胞的增殖、分化等过程中起重要作用，异常激活会导致细胞过度增殖。PI3K/AKT通路： 它也会影响PI3K/AKT通路，该通路参与细胞的存活、生长等过程，异常激活使得白血病细胞凋亡减少，持续存活并增殖。
细胞增殖与凋亡的失衡
增殖失控： 由于融合蛋白激活相关信号通路，促使造血干细胞不断增殖，数量不受正常调控机制的有效限制。凋亡受阻： 正常情况下细胞会在合适时机凋亡以维持细胞数量平衡，但在慢性粒细胞白血病中，异常的信号传导使得白血病细胞凋亡程序难以启动，大量异常细胞积聚，从而引发疾病。