咖啡斑的形成原因主要与遗传因素和神经嵴细胞发育异常有关。据研究，约70%的咖啡斑患者有家族史，也就是说遗传因素在咖啡斑形成中占比较大。
遗传因素方面
常染色体显性遗传：咖啡斑是一种常染色体显性遗传性皮肤病，如果父母一方患有相关基因异常，那么子女遗传到致病基因的概率约为50%。这种遗传导致皮肤中的黑色素细胞合成黑色素的功能出现异常，使得局部皮肤黑色素增多，从而形成咖啡斑。基因变异影响：特定的基因变异会干扰黑色素细胞的正常调控机制。例如，与黑色素细胞增殖、分化相关的基因发生突变，会使黑色素细胞过度活跃，产生过多的黑色素颗粒，堆积在皮肤表皮与真皮交界处，进而形成咖啡斑。
神经嵴细胞发育异常方面
胚胎发育时期的问题：在胚胎发育的早期，神经嵴细胞的迁移和分化出现异常。神经嵴细胞原本会迁移到皮肤等部位，参与黑色素细胞等的形成。当这个过程出现紊乱时，就会导致黑色素细胞分布异常，局部黑色素细胞聚集，使得皮肤出现颜色改变，形成咖啡斑。对黑色素细胞的影响：神经嵴细胞发育异常会影响黑色素细胞的正常功能和分布。正常情况下，黑色素细胞均匀分布在皮肤基底层，而发育异常时，部分区域的黑色素细胞过于集中，且其产生黑色素的量也超出正常范围，最终在皮肤表面表现为咖啡斑。
其他可能因素
环境因素的微弱影响：虽然环境因素对咖啡斑形成的直接作用相对较小，但长期暴露在紫外线照射下，可能会加重已有的咖啡斑颜色。不过这种影响一般不如遗传和神经嵴细胞发育异常起主导作用。例如，长时间在户外工作且未做好防晒的人，若本身有咖啡斑，其咖啡斑颜色可能会比防晒措施做好的人更深一些，但这也只是在已有咖啡斑基础上的加重，并非是导致咖啡斑形成的主要原因。