呼吸机相关性肺炎是机械通气48小时后至拔管后48小时内发生的肺炎，其病因较为复杂。
机体自身因素
气道防御机制受损： 机械通气时，人工气道的建立 bypass 了上呼吸道的过滤、加温、加湿等功能，气道黏膜纤毛运动减弱，气道分泌物清除能力下降，使得细菌容易在气道内定植。例如，正常情况下上呼吸道能阻挡大部分细菌进入下呼吸道，但机械通气破坏了这一屏障。患者基础疾病影响： 很多使用呼吸机的患者本身存在严重基础疾病，如慢性阻塞性肺疾病、恶性肿瘤等，机体免疫力低下，更容易遭受病原体侵袭引发肺炎。比如恶性肿瘤患者由于放化疗等原因，免疫功能受抑制，增加了感染风险。
医源性因素
侵入性操作相关： 长时间的机械通气属于侵入性操作，在进行气管插管、呼吸机管路连接等操作时，如果无菌操作不严格，就容易将外界细菌带入呼吸道。据统计，每进行一次不符合规范的侵入性操作，呼吸机相关性肺炎的发生风险就会增加一定比例。呼吸机管路污染： 呼吸机的管路、湿化器等部件如果清洁消毒不彻底，会滋生大量细菌。例如，湿化器内的水如果被污染，细菌会随着气流进入气道引发感染。另外，呼吸机管路的冷凝水如果倒流，也可能将细菌带入气道导致肺炎。
病原体因素
常见病原体种类： 引起呼吸机相关性肺炎的病原体多样，常见的有革兰阴性菌，如铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯菌等；也有革兰阳性菌，像金黄色葡萄球菌等；还有真菌，比如白色念珠菌等。病原体传播途径： 这些病原体可以通过多种途径传播至呼吸道，一是空气传播，空气中存在的病原菌可能随着气流进入患者气道；二是医护人员的手传播，医护人员接触患者前后如果不规范洗手，手上携带的病原体可能在操作时传染给患者；三是周围环境中的物体表面传播，被病原体污染的物体表面，在医护人员接触后再接触患者就可能导致感染。