嘴巴起疱疹大多是由单纯疱疹病毒感染引起的，其中约90%是由单纯疱疹病毒Ⅰ型（HSV-Ⅰ）导致。
病毒感染因素
原发性感染： 首次感染单纯疱疹病毒时，人体免疫系统还未建立有效防御，病毒容易在口腔等部位引发疱疹。儿童更容易发生原发性感染，一旦感染，病毒会长期潜伏在体内神经节中。复发性感染： 当人体抵抗力下降时，比如发热、过度疲劳、月经期等情况，潜伏在神经节中的病毒就会被激活，沿着神经纤维移动到口腔黏膜等部位，导致嘴巴起疱疹复发。一般来说，复发性疱疹症状相对原发性会轻一些，但也会给人带来不适。
身体免疫力因素
免疫力低下人群： 像患有艾滋病、恶性肿瘤等疾病的人，或者长期使用免疫抑制剂的人，身体免疫力本来就低，更容易受到单纯疱疹病毒的侵袭，从而引发嘴巴起疱疹。例如，艾滋病患者由于免疫系统严重受损，嘴巴起疱疹的发生率会明显高于正常人。儿童免疫力特点： 儿童的免疫系统还在发育阶段，相对较弱，所以儿童比成年人更容易得嘴巴起疱疹，尤其是6个月至5岁的儿童，是单纯疱疹病毒感染的高发人群。
外部刺激因素
物理刺激： 嘴巴部位受到外伤，比如被牙齿咬伤、被硬物刮伤等，皮肤黏膜的完整性被破坏，单纯疱疹病毒就容易侵入引发疱疹。另外，长期暴晒在阳光下，也可能损伤嘴巴部位的皮肤黏膜，增加起疱疹的风险。饮食刺激： 过度食用辛辣、刺激性食物，像辣椒、花椒等，会对嘴巴部位的黏膜产生刺激，使黏膜抵抗力下降，容易让单纯疱疹病毒有可乘之机。还有缺乏维生素，比如缺乏维生素B族，也会影响黏膜的正常代谢，增加嘴巴起疱疹的可能性。