嘴上起疱疹大多是由单纯疱疹病毒感染引起的，其中约有60% - 90%的成人是由单纯疱疹病毒Ⅰ型感染导致。
病毒感染因素
原发性感染： 当人体首次感染单纯疱疹病毒时，就可能引发嘴上起疱疹。比如儿童时期初次接触病毒后，机体没有免疫力，就容易发病，表现为口腔周围出现成簇的小水疱。复发性感染： 当人体抵抗力下降时，比如发热、过度疲劳、月经前期等情况，潜伏在体内神经节中的单纯疱疹病毒就会被激活，从而导致嘴上疱疹复发。像有些人感冒发烧后，嘴角就容易长疱疹。
机体免疫力因素
免疫力低下人群： 患有某些疾病，如艾滋病、恶性肿瘤等，会使机体免疫力大幅下降，这类人群更容易感染单纯疱疹病毒，引发嘴上起疱疹。例如艾滋病患者由于免疫系统被严重破坏，嘴上起疱疹的情况较为常见，而且病情往往比较严重，恢复也较慢。儿童和老年人： 儿童的免疫系统尚未完全发育成熟，相对容易感染单纯疱疹病毒。老年人随着年龄增长，免疫力逐渐衰退，也容易受到单纯疱疹病毒的侵袭而出现嘴上起疱疹的情况。比如幼儿园的孩子集体生活时，容易相互传染导致嘴上长疱疹；一些老年人在冬季天气寒冷、身体抵抗力降低时，也可能出现嘴上起疱疹的现象。
环境因素
气候因素： 干燥、寒冷的气候环境可能会使口唇部位的皮肤黏膜抵抗力降低，增加单纯疱疹病毒感染的几率，从而导致嘴上起疱疹。例如在秋冬季节，空气湿度低，很多人会出现嘴唇干裂，进而引发嘴上长疱疹。接触感染源： 与患有单纯疱疹的患者密切接触，比如共用毛巾、餐具等，容易接触到单纯疱疹病毒而被感染，导致嘴上起疱疹。比如家里有人患了口唇疱疹，一起吃饭时就可能被传染。