总胆红素高通常有多种原因。总胆红素包括直接胆红素和间接胆红素，正常血清总胆红素浓度为3.4~17.1μmol/L，当总胆红素超过34.2μmol/L时，临床上可发现黄疸。
肝细胞受损导致
肝脏疾病因素： 各种病毒性肝炎、肝硬化、肝癌等肝脏疾病会影响肝细胞对胆红素的摄取、结合和排泄功能。例如，病毒性肝炎患者体内病毒复制活跃，会损伤肝细胞，使肝细胞处理胆红素的能力下降，从而导致总胆红素升高。一般来说，肝炎活动期总胆红素升高较为明显。药物性肝损伤： 一些药物如抗结核药异烟肼等，可能会引起肝细胞损伤，影响胆红素代谢，进而使总胆红素水平升高。如果长期服用这类可能损伤肝脏的药物，需要定期监测肝功能，包括总胆红素指标。
胆道梗阻引起
肝外胆道梗阻： 胆总管结石、胆道蛔虫症、胆管癌等疾病可引起肝外胆道梗阻，使胆汁排泄受阻，胆红素反流入血，导致总胆红素升高。比如胆总管结石患者，结石堵塞胆管，胆汁排出不畅，就会出现总胆红素升高，同时可能伴有腹痛、黄疸等症状。肝内胆汁淤积： 某些自身免疫性肝病、妊娠相关的肝内胆汁淤积等情况可导致肝内胆汁淤积，影响胆红素的正常排泄，引起总胆红素升高。妊娠中晚期出现肝内胆汁淤积的孕妇，总胆红素会有不同程度的升高，对母婴健康可能有一定影响。
溶血因素导致
溶血性疾病： 像自身免疫性溶血性贫血、新生儿溶血等溶血性疾病会使红细胞大量破坏，释放出大量血红蛋白，间接胆红素生成过多，超过了肝脏的处理能力，从而导致总胆红素升高。例如新生儿溶血，出生后不久就可能出现总胆红素明显升高，需要及时进行蓝光照射等治疗。输血不当： 如果输入血型不匹配的血液，会引起溶血反应，也会导致总胆红素升高。在输血过程中，必须严格进行血型匹配等操作，避免输血不当引发溶血。