十二指肠憩室大多没有明显症状，少数人可能出现上腹部疼痛，疼痛多为隐痛、胀痛或烧灼痛等，有时会放射到背部等部位。还有些人会有消化不良的表现，比如食欲减退、嗳气、反酸等。另外，少数憩室较大的患者可能出现胆管或胰管梗阻相关症状，像黄疸等，但这种情况相对少见。
无症状情况
很多十二指肠憩室是在做体检或其他疾病检查时偶然发现的，这类患者通常没有任何不适症状，不需要特殊治疗，只需要定期复查观察憩室变化就行。
上腹部疼痛表现
疼痛特点： 疼痛没有固定的规律，可能在进食后加重，也可能在空腹时出现。部分患者疼痛程度较轻，仅感觉腹部有不适感；但也有少数人疼痛比较明显，影响日常生活。比如有些患者会描述疼痛像隐隐的抽痛，持续时间不等，短则几分钟，长则数小时。诱发因素： 进食过多、食用刺激性食物（如辛辣食物、饮酒等）可能会诱发疼痛发作。
消化不良相关表现
食欲减退： 患者会感觉不想吃东西，食量比平时减少。例如原本一顿能吃一碗饭，现在可能只吃半碗就觉得饱了。嗳气： 会频繁地打出气体，感觉胃部有气体往上涌。有时候在安静状态下也会不自觉地嗳气。反酸： 胃酸会反流到食管甚至口腔，出现烧心、反酸水的情况，严重时可能会刺激食管黏膜，引起不适。
胆管或胰管梗阻相关表现
黄疸： 如果憩室压迫胆管，可能导致胆汁排出受阻，从而出现皮肤和巩膜黄染，尿液颜色变深像浓茶色，粪便颜色变浅等症状。不过这种情况相对少见，一旦出现需要及时就医处理，因为黄疸可能提示胆道梗阻比较严重，需要进一步评估和治疗。