十二指肠憩室大多数人没有明显症状，约10%的人会出现相关不适。
无症状情况
很多十二指肠憩室患者没有任何临床表现，是在做其他检查时偶然发现的，这类情况通常不需要特殊处理，定期观察即可。
消化不良相关症状
腹痛：部分患者可能出现上腹部隐痛、胀痛或钝痛，疼痛程度一般较轻，没有明显的规律性，可能持续数分钟到数小时不等。比如有的患者会感觉上腹部隐隐作痛，持续一段时间后自行缓解，但过段时间又可能再次出现。腹胀：患者会感到上腹部有饱胀感，尤其在进食后可能更为明显。就像吃了一顿饭之后，觉得肚子胀胀的，好像消化不太好的样子。嗳气：有部分患者会出现嗳气的情况，也就是打嗝，感觉有气体从胃里往上涌，通过打嗝排出后可能会稍微舒服一点。
炎症相关症状
憩室炎：如果十二指肠憩室发生炎症，患者可能出现上腹部疼痛加重的情况，疼痛比较剧烈，呈持续性，还可能伴有恶心、呕吐。有的患者会呕吐出少量胃内容物，同时可能伴有发热，体温一般不会太高，在38℃左右波动。另外，还可能出现食欲减退的情况，不想吃东西。
其他可能症状
消化道出血：少数情况下，十二指肠憩室可能导致消化道出血，表现为黑便，大便颜色像柏油样，这是因为出血后血液在肠道内经过消化，血红蛋白被分解，形成黑色的物质随大便排出。严重时可能出现呕血，呕吐出暗红色或鲜红色的血液。胆管或胰腺病变相关表现：如果十二指肠憩室压迫胆总管或胰管，可能引起黄疸（皮肤和巩膜发黄）、胰腺炎相关症状，如剧烈的上腹部疼痛向腰背部放射、恶心、呕吐等，但这种情况相对比较少见。