唐氏综合征主要是由染色体异常导致的。正常人体细胞有23对染色体，而唐氏综合征患者第21对染色体多了一条，也就是出现了三体现象，约95%的唐氏综合征是由于母亲卵细胞形成过程中染色体不分离所致，还有约1% - 2%是父亲精子形成过程中染色体不分离引起，另外极少数是由染色体易位等其他染色体结构异常导致。
染色体不分离是主因
卵细胞形成时的不分离： 在女性的生殖细胞发育过程中，通常在减数分裂时染色体要正常分离，将染色体数目维持在正常的23条。但在某些情况下，比如随着女性年龄增长，卵细胞形成过程中第21对染色体可能出现不分离的情况，35岁以上孕妇生育唐氏综合征患儿的风险明显升高，数据显示35岁孕妇生出唐氏儿的概率约为1/350，40岁时升高到1/100左右，45岁时则高达1/30左右。精子形成时的不分离： 男性精子形成过程中，第21对染色体也可能发生不分离，虽然这种情况相对女性卵细胞不分离的概率低一些，但也是导致唐氏综合征的一个原因。
染色体易位也可引发
平衡易位： 人体细胞内的染色体结构如果发生平衡易位，虽然染色体总数看起来是正常的46条，但其中一条21号染色体的部分片段易位到了其他染色体上，这就可能会导致遗传物质的失衡，从而引发唐氏综合征。比如一条21号染色体的片段易位到14号染色体上，就可能使后代携带异常的染色体组合，增加患唐氏综合征的风险。罗氏易位： 这也是染色体易位的一种类型，主要发生在近端着丝粒染色体之间，比如14号染色体和21号染色体之间发生罗氏易位，也会影响染色体的正常遗传信息传递，使得后代有较高的概率患上唐氏综合征。
其他罕见因素影响
环境因素的潜在作用： 虽然目前明确的主要病因是染色体异常，但一些环境因素可能会对染色体的稳定性产生影响，不过这种情况相对较少见。比如长期接触某些化学物质，像苯、甲醛等，可能会在一定程度上干扰细胞的正常分裂过程，增加染色体不分离的概率，但目前并没有确凿的证据表明单一的环境因素就能直接导致唐氏综合征，更多的是和遗传因素等共同起作用。遗传易感性： 有研究发现，某些家族中可能存在一定的遗传易感性，使得家族成员更容易出现染色体不分离的情况，导致后代患唐氏综合征的风险比普通人群略高。不过这种遗传易感性的具体机制还在进一步研究中，目前还不能完全明确其具体的遗传方式和相关基因位点等情况。