软组织肉瘤的病因目前尚未完全明确，但有一些相关因素被认为与它的发生有关。目前并没有一个确切的单一原因能完全解释所有软组织肉瘤的出现，但一些因素被广泛研究。
遗传因素相关
部分遗传综合征： 某些遗传综合征会增加患软组织肉瘤的风险。例如，Li - Fraumeni综合征，这是一种常染色体显性遗传综合征，患者体内存在TP53基因的突变，这类患者患包括软组织肉瘤在内的多种恶性肿瘤的几率会明显升高。研究发现，携带Li - Fraumeni综合征相关突变基因的人群，相较于正常人群，患软组织肉瘤的风险可能比正常人高很多倍。
环境因素影响
辐射暴露： 长期接受电离辐射是可能的诱因之一。比如，在职业环境中长期接触辐射的人群，像一些从事放射相关工作的人员，如果防护不当，长期受到一定剂量的辐射，患软组织肉瘤的风险会增加。有研究表明，长期接受中等剂量以上电离辐射的人群，软组织肉瘤的发病风险比未接触辐射人群高出数倍。化学物质接触： 某些化学物质也可能与软组织肉瘤的发生有关。例如，长期接触某些工业化学物质，如氯乙烯等。长期处于含有氯乙烯环境中的工人，患软组织肉瘤的可能性会有所增加。不过具体的发病机制还在进一步研究中，但已有证据显示化学物质的长期接触与软组织肉瘤的发生存在关联。
其他潜在因素
慢性炎症刺激： 一些慢性炎症性疾病可能会间接增加软组织肉瘤的发生风险。比如，慢性骨髓炎长期不愈，局部反复的炎症刺激可能会导致组织细胞的异常增殖，进而增加患软组织肉瘤的几率。有临床观察发现，慢性骨髓炎患者发生软组织肉瘤的概率比正常人群要高一些，但具体的机制还需要进一步深入研究来明确。