脾肿大可见于多种情况，感染性疾病是常见原因之一，比如病毒性肝炎，在急性病毒性肝炎病程中，约有10% - 30%的患者会出现脾肿大，一般随着病情恢复，脾大多可恢复正常大小；疟疾反复发作后，脾肿大较为常见，长期的疟原虫感染会导致脾脏反复充血、增生。
血液系统疾病相关
白血病： 慢性粒细胞白血病患者中，约有70% - 80%会出现脾肿大，且往往呈巨脾状态；恶性淋巴瘤也可导致脾肿大，霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤都可能累及脾脏，引起脾脏体积增大。肝硬化： 在肝硬化门静脉高压阶段，脾脏因长期淤血而肿大，这是门脉高压的重要临床表现之一。早期肝硬化时，脾脏轻度肿大，随着病情进展，脾脏肿大可能更加明显。
结缔组织病方面
系统性红斑狼疮： 约有10% - 20%的系统性红斑狼疮患者会出现脾肿大，除了脾脏肿大外，还常伴有发热、皮疹、关节痛等多系统受累的表现。类风湿关节炎也可能伴随脾肿大，不过相对来说发生率较系统性红斑狼疮低一些，但病情活动时也可能出现脾脏体积增大的情况。
其他情况
寄生虫感染： 黑热病患者会出现明显的脾肿大，这是由于利什曼原虫感染后，在单核 - 巨噬细胞系统大量繁殖，导致脾脏巨噬细胞增生、脾脏充血肿大。此外，血吸虫病晚期，虫卵在脾脏内沉积，也会引起脾脏纤维组织增生，导致脾肿大。