小儿白血病的病因目前尚未完全明确，但有一些相关因素需要关注。目前认为可能与遗传因素、环境因素等有关。比如某些遗传综合征患儿患白血病的风险会增加，像21-三体综合征患儿发生白血病的几率比正常儿童高10-30倍。
遗传因素相关
某些遗传综合征： 像范可尼贫血等遗传综合征，患儿体内的基因存在缺陷，这会使得他们患白血病的概率明显高于正常儿童。这些遗传综合征是由于基因的突变或缺失导致的，使得机体的造血系统容易出现异常，进而增加了白血病发生的可能性。家族遗传倾向： 虽然小儿白血病不是一种典型的单基因遗传病，但如果家族中有亲属患白血病，那么小儿患白血病的相对风险会有所升高。不过这种家族遗传倾向并不是绝对的，只是相对来说比普通人群有更高的风险概率。
环境因素相关
化学物质接触： 长期接触某些化学物质可能会增加小儿患白血病的风险。比如长期接触苯及其衍生物，苯是一种有机溶剂，在一些装修材料、化工产品中较为常见。如果小儿长期处于含有高浓度苯的环境中，苯会影响骨髓的造血功能，导致造血干细胞发生突变，从而引发白血病。还有一些抗肿瘤的化学药物，如果小儿在治疗其他疾病时不恰当使用了具有骨髓毒性的化疗药物，也可能间接增加白血病的发病风险。辐射因素： 大剂量的电离辐射 exposure 可能会导致小儿白血病。比如在核事故或治疗某些恶性肿瘤时接受大剂量辐射，辐射会损伤细胞的DNA，使得造血干细胞发生癌变，进而引发白血病。不过一般的医疗检查中的小剂量辐射，通常不会导致小儿白血病的发生。
病毒感染相关
某些病毒感染： 如人类T淋巴细胞病毒 - 1（HTLV - 1）感染可能与成人T细胞白血病相关，但在小儿白血病中，EB病毒等感染也可能起到一定作用。EB病毒感染在小儿中较为常见，部分研究发现EB病毒感染可能会影响免疫系统和造血系统的正常功能，在某些情况下可能会诱发白血病的发生，但具体的作用机制还在进一步的研究中。