三尖瓣关闭不全的原因有多种。其中，先天性因素是一个常见原因，比如部分先天性心脏发育异常的患者，可能在胚胎发育过程中就出现三尖瓣结构异常，进而导致关闭不全，这种情况在一些先天性心脏病患儿中较为常见。
心脏结构相关因素
瓣膜本身病变： 三尖瓣的瓣叶、瓣环、腱索或乳头肌等结构出现问题都可能引发关闭不全。例如，瓣叶的病变可能导致瓣叶变形、钙化等，影响其正常关闭功能；瓣环扩大也会使三尖瓣不能正常对合，从而出现关闭不全，这种瓣环扩大在一些老年人中相对多见，随着年龄增长，心脏结构可能发生变化，导致瓣环扩大引发三尖瓣关闭不全。右心室增大： 很多心脏疾病会引起右心室增大，进而牵拉三尖瓣环，使得三尖瓣不能正常关闭。像慢性肺源性心脏病患者，由于长期肺部疾病导致肺动脉高压，进而引起右心室增大，就容易出现三尖瓣关闭不全；还有一些先天性心脏病导致右心负荷增加，也会使右心室增大，引发三尖瓣关闭不全。
其他疾病相关因素
感染性心内膜炎： 细菌等病原体感染累及三尖瓣时，会破坏三尖瓣的结构，影响其关闭功能。例如，感染性心内膜炎可在三尖瓣上形成赘生物，赘生物会影响瓣叶的正常活动，导致三尖瓣关闭不全。心肌病： 某些心肌病也可能导致三尖瓣关闭不全。比如扩张型心肌病，心肌的病变会影响心脏的收缩和舒张功能，进而影响三尖瓣的正常关闭；肥厚型心肌病如果影响到右心室的结构和功能，也可能引发三尖瓣关闭不全。结缔组织病： 一些结缔组织病也可能累及心脏瓣膜，导致三尖瓣关闭不全。例如系统性红斑狼疮等结缔组织病，可能会引起心脏瓣膜的免疫损伤，从而出现三尖瓣关闭不全的情况。