急性呼吸衰竭的诊断主要依据血气分析等指标来判定。一般来说，在海平面静息状态下呼吸空气时，动脉血氧分压（PaO₂）<60mmHg，伴或不伴动脉血二氧化碳分压（PaCO₂）>50mmHg，即可诊断为急性呼吸衰竭。
血气分析指标依据
动脉血氧分压测定： 正常情况下，人体动脉血氧分压在80~100mmHg之间。当PaO₂<60mmHg时，就提示有低氧血症的可能，这是急性呼吸衰竭诊断的重要依据之一。比如，一些严重肺部感染的患者，进行血气分析检查时可能会出现PaO₂明显降低的情况。动脉血二氧化碳分压测定： 正常动脉血二氧化碳分压范围是35~45mmHg。如果PaCO₂>50mmHg，同时伴有PaO₂<60mmHg，那就符合Ⅱ型呼吸衰竭的诊断标准；而单纯PaO₂<60mmHg，PaCO₂正常或降低，则属于Ⅰ型呼吸衰竭。像慢性阻塞性肺疾病急性加重的患者，往往会出现PaCO₂升高的情况，进而引发呼吸衰竭。
结合临床表现辅助判断
呼吸困难表现： 急性呼吸衰竭的患者通常会有明显的呼吸困难症状。轻者可能表现为呼吸频率增快，比如原本呼吸频率在16~20次/分，此时可能会增加到30次/分以上；重者会出现呼吸费力、鼻翼扇动、三凹征等情况，即胸骨上窝、锁骨上窝和肋间隙在吸气时明显凹陷。例如，急性肺水肿患者会因为肺部液体过多，导致呼吸极度困难。发绀情况： 患者可能会出现口唇、甲床等部位的发绀现象。这是因为血液中还原血红蛋白增多所致。当机体缺氧比较严重时，就会出现这种皮肤黏膜青紫的表现。比如重症肺炎患者，由于肺部气体交换严重障碍，容易出现明显发绀。
结合基础疾病综合判定
肺部基础疾病相关： 如果患者本身有严重的肺炎、肺栓塞等肺部基础疾病，再结合血气分析结果以及呼吸困难、发绀等临床表现，就更支持急性呼吸衰竭的诊断。例如，大面积肺栓塞的患者，肺部血管被堵塞，气体交换受到极大影响，很容易发生急性呼吸衰竭。其他系统疾病相关： 一些非肺部的疾病也可能引发急性呼吸衰竭，比如严重的颅脑外伤导致呼吸中枢受到抑制，这时候也需要结合患者的病史、血气分析等进行综合判断。像重型颅脑损伤患者，由于颅内压增高影响呼吸中枢功能，会出现呼吸节律和频率的改变，进而可能发展为急性呼吸衰竭。