灰指甲主要是由皮肤癣菌等真菌感染引起的。据统计，约有30%的成人患有灰指甲相关的皮肤真菌感染问题。
真菌的直接接触感染
皮肤癣菌的传播： 皮肤癣菌可以通过直接接触灰指甲患者的病变部位，或者接触被污染的物品而感染。比如，在公共浴室、游泳池、健身房等公共场所，使用共用的拖鞋、毛巾等，就有可能接触到皮肤癣菌从而引发感染。自身其他部位真菌的蔓延： 有些人本身就患有手癣、足癣等其他部位的真菌感染，没有及时治疗，真菌可能会蔓延到指甲部位，进而引发灰指甲。比如手部有手癣时，经常用手去抓挠指甲周围，就容易让真菌感染到指甲。
指甲自身因素影响
指甲损伤： 指甲受到外伤，比如被重物砸到、剧烈碰撞等，会使指甲的完整性遭到破坏，这就给了真菌可乘之机。当指甲出现微小破损后，皮肤癣菌等真菌就更容易侵入指甲内部，从而引发感染导致灰指甲。指甲环境潮湿： 长期处于潮湿环境中的指甲，比如经常手部出汗较多，或者脚部长期被捂在不透气的鞋子里，这样的潮湿环境有利于真菌的生长繁殖。例如，一些从事需要长时间手部浸水工作的人，像厨师、洗衣工等，他们的指甲就更容易受到真菌感染引发灰指甲。
机体免疫力低下
老年人： 随着年龄的增长，老年人的机体免疫力会逐渐下降，身体对抗真菌等病原体的能力减弱，所以老年人患灰指甲的几率相对较高。一般来说，50岁以上的老年人免疫力下降更明显，患灰指甲的风险比年轻人要高不少。患有基础疾病的人： 像糖尿病患者，由于血糖控制不佳，会影响身体的免疫功能和血液循环，使得真菌更容易在指甲部位滋生。还有艾滋病患者，他们的免疫系统严重受损，更容易受到各种真菌的侵袭，包括引发灰指甲。