脾肿大的原因有多种。比如感染性因素，像病毒感染中，传染性单核细胞增多症患者约有半数会出现脾肿大，一般病程2 - 3周后可恢复；细菌感染里，伤寒也可能导致脾肿大，多在病程第2周后出现。
感染性因素相关
病毒感染： 除了传染性单核细胞增多症，巨细胞病毒感染也可能引起脾肿大，这种感染在免疫功能低下人群中更易发生，可通过血液等检查发现相关病毒抗体。细菌感染： 布鲁氏菌病也会导致脾肿大，患者多有接触牲畜等病史，会出现发热、关节痛等伴随症状，血液培养可检测到布鲁氏菌。
血液系统疾病相关
白血病： 慢性粒细胞白血病常伴有脾肿大，部分患者就诊时脾可肿大至脐水平以下，外周血中会出现大量异常白细胞。急性白血病也可能有脾肿大表现，同时还会有贫血、出血等症状。恶性淋巴瘤： 霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤都可能出现脾肿大，霍奇金淋巴瘤患者中约有30% - 50%会有脾受累，可通过淋巴结活检等明确诊断。
结缔组织病相关
系统性红斑狼疮： 这是一种自身免疫性结缔组织病，约10% - 20%的患者会出现脾肿大，同时伴有面部红斑、关节痛、口腔溃疡等多系统受损表现，自身抗体检查可呈阳性。皮肌炎： 少数皮肌炎患者会有脾肿大情况，常伴有肌肉无力、皮疹等表现，肌酶谱等检查有助于诊断。
其他原因相关
肝硬化： 各种原因引起的肝硬化，如乙肝后肝硬化、酒精性肝硬化等，到失代偿期时多会出现脾肿大，这是因为门静脉高压导致脾静脉回流受阻，脾脏淤血肿大，同时还会有腹水、食管胃底静脉曲张等表现。心源性因素： 慢性充血性心力衰竭，如缩窄性心包炎等，可引起脾脏淤血肿大，患者有心力衰竭的相关表现，如呼吸困难、水肿等，通过心脏超声等检查可辅助诊断。