脾肿大的原因有多种。一般来说，感染性因素是常见原因之一，比如病毒感染，像传染性单核细胞增多症，这种病毒感染可能会导致脾肿大，临床上能发现患者脾脏有不同程度的增大；细菌感染里，伤寒杆菌感染也可能引发脾肿大。
感染性因素相关
病毒感染： 除了传染性单核细胞增多症，乙肝病毒感染如果发展到较严重阶段，也可能出现脾肿大情况，部分乙肝患者会有脾脏体积增大现象。细菌感染： 败血症也可能引起脾肿大，当人体遭受严重细菌感染导致败血症时，免疫系统会被激活，脾脏作为免疫器官可能会反应性增大。
血液系统疾病相关
白血病： 像慢性粒细胞白血病，患者的脾脏常常会明显肿大，有的患者脾脏可肿大至脐部甚至更低位置。急性白血病也可能伴有脾肿大情况，不过相对慢性白血病来说，肿大程度可能有所不同。溶血性贫血： 遗传性球形红细胞增多症是一种溶血性贫血，患者由于红细胞破坏增多，脾脏会参与红细胞的破坏过程，长期下去就会导致脾肿大。地中海贫血患者也可能出现脾肿大，尤其是重型地中海贫血患儿，脾脏肿大较为常见。
淤血性因素相关
门静脉高压： 各种原因引起的门静脉高压都可能导致脾肿大，比如肝硬化导致门静脉高压，此时脾脏血液回流受阻，就会逐渐肿大。门静脉血栓形成也会引起门静脉高压，进而导致脾肿大。
其他因素相关
结缔组织病： 系统性红斑狼疮等结缔组织病也可能累及脾脏，引起脾肿大。患者除了有皮肤、关节等方面的表现外，还可能出现脾脏肿大的情况。原发性脾肿瘤： 虽然比较少见，但原发性脾肿瘤也会导致脾肿大，不过这种情况相对其他原因引起的脾肿大发生率要低很多。