尿素霜一般副作用较少，但少数人可能出现皮肤刺激等情况。比如个别人使用后可能在涂抹部位出现轻微的灼热感、刺痛感，或者皮肤发红等表现。
皮肤局部刺激方面
局部轻度刺激： 部分人涂抹尿素霜后，可能会感觉到涂抹部位有短暂的轻微灼热感，一般这种感觉比较轻微，持续时间较短，可能在几分钟到十几分钟内缓解。长期或过量使用可能加重刺激： 如果长时间大面积使用尿素霜，或者皮肤本身有破损、炎症等情况时，皮肤受到的刺激可能会加重，比如刺痛感更明显，皮肤发红的范围扩大等。
过敏反应方面
轻度过敏表现： 极少数人可能对尿素霜中的某些成分过敏，会出现皮肤瘙痒的症状，局部皮肤可能会出现红斑，红斑的边界一般不太清晰，形状不规则。严重过敏情况： 更为严重的过敏反应比较罕见，可能会出现皮肤肿胀，甚至累及身体其他部位，同时可能伴有呼吸困难等全身症状，但这种情况发生概率极低。
与其他药物或物质相互作用方面
与某些外用药合用需谨慎： 如果正在使用其他外用药膏，再同时使用尿素霜，有可能会影响药物的吸收或者增加不良反应发生的风险。比如正在使用有较强刺激性的外用药时，再用尿素霜，可能会让皮肤受到的刺激叠加。与特殊肤质人群的交互： 对于本身皮肤屏障功能较差的人群，如患有特应性皮炎的人，使用尿素霜时相对更要注意，因为这类人群皮肤更容易受到外来物质的影响，使用不当可能会加重皮肤的不适状况。