尿素霜一般副作用较少，但少数人可能出现皮肤刺激等情况。比如个别人使用后局部皮肤可能有轻微的灼热感、刺痛感，或者出现红斑、瘙痒等过敏反应。
皮肤局部反应方面
皮肤刺激： 部分人涂抹尿素霜后，皮肤可能会有短暂的不适感，像有些敏感肌肤人群使用后，可能在1 - 2小时内感觉到皮肤微微发烫，这是因为尿素霜对皮肤有一定的渗透作用，少数人会对这种渗透有较敏感的反应。过敏表现： 极个别人可能对尿素霜中的某些成分过敏，使用后局部皮肤出现红斑，红斑范围可能从几平方厘米到几十平方厘米不等，还可能伴有明显瘙痒，搔抓后红斑可能会加重。
特殊人群使用需注意
儿童使用： 儿童皮肤比较娇嫩，使用尿素霜时要格外小心。如果儿童皮肤有破损，涂抹尿素霜可能会刺激伤口，引起疼痛。而且儿童如果误将尿素霜吃进嘴里，可能会对胃肠道产生一定影响，但这种情况相对较少见，不过也需要家长留意，避免儿童接触到未妥善放置的尿素霜。孕妇使用： 孕妇属于特殊人群，虽然尿素霜相对比较安全，但也不能完全排除风险。部分孕妇使用后可能出现皮肤局部的不适反应，不过一般来说，正常合理使用时，对胎儿造成不良影响的概率较低，但仍建议在医生指导下使用，尤其是在怀孕早期，胎儿各器官处于发育关键时期，更要谨慎。
不当使用带来的问题
过量使用： 如果过量涂抹尿素霜，可能会加重皮肤的负担。比如一次涂抹很厚的尿素霜在皮肤上，会影响皮肤正常的呼吸和代谢，可能导致皮肤出现油腻感，甚至可能引发毛囊堵塞等问题，虽然这种情况不多见，但过量使用总归不是健康的使用方式。与其他药物联用： 如果同时使用其他外用药物再叠加尿素霜，可能会发生相互作用。例如同时使用含有激素类的外用药物和尿素霜，可能会改变皮肤对激素类药物的吸收和代谢情况，不过这种情况比较少见，但是在联合用药时还是需要咨询医生，确保安全。