肺间质病变的原因有多种。其中，环境因素是常见原因之一，比如长期吸入无机粉尘，像石棉、煤尘等，长期接触这类粉尘的人群，患肺间质病变的风险会增加。另外，有机粉尘的吸入也可能引发，例如农民肺，是因为接触发霉的干草等有机粉尘导致。
自身免疫性疾病相关原因
自身免疫性疾病影响： 一些自身免疫性疾病可引发肺间质病变，像类风湿关节炎，约有10% - 30%的类风湿关节炎患者会合并肺间质病变。还有系统性红斑狼疮，也可能累及肺部，导致肺间质病变的发生。
药物因素导致
某些药物引发： 有一些药物可能会引起肺间质病变，比如胺碘酮，长期服用胺碘酮的患者中，约有5% - 15%会出现肺间质病变相关表现。还有博来霉素，在肿瘤患者化疗中使用博来霉素时，约有1% - 10%的患者会发生肺间质病变。
感染因素相关
感染引起： 某些感染也可能导致肺间质病变，比如病毒感染，像巨细胞病毒感染，可引起间质性肺炎，进而发展为肺间质病变。还有细菌感染，如肺炎支原体感染，部分患者在感染后可能出现肺间质的改变。