肺间质性改变的原因有多种，其中感染因素较为常见，比如病毒、细菌、真菌等感染都可能引发。像病毒感染中，某些常见病毒持续感染可能逐步导致肺间质出现改变。
一、自身免疫性疾病相关
自身免疫性疾病影响： 一些自身免疫性疾病会波及肺部，引发肺间质性改变。例如类风湿关节炎，约有10% - 30%的类风湿关节炎患者会出现肺间质病变，自身免疫系统错误攻击肺部组织，逐渐造成肺间质结构和功能的改变。系统性红斑狼疮： 系统性红斑狼疮患者也可能发生肺间质性改变，机体的免疫紊乱导致肺部间质受到损害，出现咳嗽、气短等相关症状。
二、职业环境因素
粉尘吸入影响： 长期处于粉尘环境中易引发肺间质性改变。比如长期接触石棉的人，石棉纤维被吸入肺部后，会刺激肺间质，引起炎症反应，随着时间推移，逐步导致肺间质纤维化等改变，这一过程可能需要数年甚至更长时间。化学物质接触： 长期接触某些化学物质，像长期接触煤尘、铍等，也会对肺间质产生不良影响。接触煤尘的矿工，患煤工尘肺等疾病时，肺间质会出现相应的病理改变。
三、药物因素
特定药物引发： 某些药物也可能导致肺间质性改变。比如胺碘酮，长期服用胺碘酮的患者中，约有5% - 15%会出现肺间质炎症或纤维化等改变，其机制可能与药物在肺部的蓄积以及引起的免疫反应有关。抗肿瘤药物影响： 一些抗肿瘤药物，如博来霉素等，在使用过程中也可能导致肺间质性肺炎等肺间质改变，博来霉素导致肺损伤的机制与产生氧自由基等有关，会损伤肺间质组织。