胆管癌的发生通常与多种因素相关。一般来说，胆管癌的发生可能与以下几方面原因有关。首先是胆管慢性炎症，比如原发性硬化性胆管炎患者，患胆管癌的风险会比正常人高一些，有研究显示这类患者中约10% - 20%可能发展为胆管癌。
胆管结石相关因素
胆管结石长期刺激： 胆管内如果存在结石，结石会反复刺激胆管黏膜，导致胆管黏膜发生慢性炎症，长期的炎症刺激可能引发细胞的异常增生，进而增加胆管癌的发生几率。比如有胆管结石病史超过10年的人群，相对来说患胆管癌的风险要高于没有胆管结石病史的人群。结石种类影响： 其中以胆管的色素结石与胆管癌的关系较为密切，长期存在的色素结石会持续对胆管组织造成损伤，促使胆管上皮细胞发生恶变的可能性增加。
寄生虫感染因素
华支睾吸虫感染： 长期感染华支睾吸虫的人群，华支睾吸虫在胆管内寄生，会引起胆管的炎症、胆管上皮增生等病变，从而增加胆管癌的发生风险。在一些华支睾吸虫病流行的地区，胆管癌的发病率相对较高。比如在我国华南某些华支睾吸虫感染高发地区，胆管癌的发病率比非流行地区要高不少。
化学致癌物质因素
长期接触某些化学物质： 长期接触如亚硝胺类、偶氮染料等化学致癌物质，可能会损伤胆管细胞的DNA，导致细胞发生基因突变，进而引发胆管癌。比如一些长期在化工厂工作，频繁接触这类化学致癌物质的人群，患胆管癌的风险会有所升高。特定工业环境暴露： 在一些特定的工业生产环境中，工人长期暴露于含有上述化学致癌物质的环境中，胆管癌的发病几率会比一般人群高。例如从事染料生产、橡胶制造等行业的工人，由于工作中接触相关化学物质的机会较多，患胆管癌的可能性相对增加。